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En 1830 sucedieron la renuncia y muerte de Bolívar y la disolución de la Gran Colombia, y resultando en el poder el sector civilista, se decidió llamar a Santander para que asumiera tras la firma de la constitución de 1832, la presidencia de la república de forma interina. Así mismo, el general fue restituido en sus honores y rangos militares, de los cuales había sido despojado cuando fue condenado al destierro. La noticia de su elección presidencial la recibió estando en Nueva York [cita requerida], y por esto, pese a ser elegido el 9 de marzo, solo se posesionó al llegar a Bogotá, meses después, el 7 de octubre de 1832.
Su mandato interino finalizo el 1 de abril de 1833, pero fue elegido como Presidente de Nueva Granada en propiedad para el cuatrienio siguiente. Durante su administración, apoyado por dirigentes de la talla de Vicente Azuero, su principal colaborador, ejerció una política de carácter liberal, como la que había ejercido siendo vicepresidente de la Gran Colombia. Su gobierno tuvo la responsabilidad de darle la estabilidad necesaria al nuevo Estado y para ello intervino fuertemente en las reformas a la hacienda y la educación, y desarrolló y fortaleció las relaciones diplomáticas del nuevo país.
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