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Entre 1500 y 1502 Colón, sintiéndose acosado por sus enemigos, lanzó una operación de imagen. El año siguiente, Colón legó el 10 % de sus rentas a la ciudad de Génova para ganarse su favor mientras mercaderes genoveses aportaron la financiación necesaria para un nuevo viaje de exploración a las "Indias".
El cuarto y último viaje de Cristóbal Colón partió desde Sevilla el 3 de abril de 1502, se dirigió hacia la Puebla Vieja y posteriormente Colón se mantuvo ocupado en Sevilla para asuntos de municiones y tripulación mientras los navíos aguardaban en Cádiz, de donde zarparon el 9 de mayo. El 25 de mayo hicieron escala por Gran Canaria y, tras una travesía de 21 días por el Atlántico, llegaron al Caribe, recalando en una bahía de La Española. Colón exploró las costas de las actuales Honduras, Nicaragua, Costa Rica y Panamá. Desde este golfo intentó retornar a La Española pero una tormenta lo hizo desembarcar en Jamaica, donde permaneció hasta 1504.
En 1503, en su último viaje por las Antillas Mayores, descubrió las islas llamadas actualmente Caimán Brac y Pequeño Caimán (pues Colón nunca vio la isla de Gran Caimán). Regresó en 1504 a Sanlúcar de Barrameda.
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