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Para conseguir mayor eficacia de la respiración y distribución del oxígeno a las células, los aparatos circulatorio y respiratorio se vuelven más complejos que los de los reptiles. En primer lugar, el corazón se divide en cuatro cavidades, dos aurículas que reciben la sangre, y dos ventrículos que la expulsan.
De este modo, la sangre oxigenada procedente de los pulmones, llega a la aurícula izquierda y es distribuida a todo el organismo desde el ventrículo del mismo lado. La sangre que retorna del organismo carente de oxígeno, lo hace a la aurícula derecha, siendo impulsada desde el ventrículo correspondiente hasta los pulmones, donde se oxigenará y retornará nuevamente al corazón. Estos animales, por tanto, disponen de dos circuitos independientes para la circulación de la sangre, el pulmonar y el sistémico.
Pero además, los eritrocitos (glóbulos rojos) han perdido el núcleo de tal modo que el volumen desocupado permite una mayor cantidad de hemoglobina en el interior de la célula, aumentando por tanto la capacidad de transporte de oxígeno.
Tanto el corazón como los pulmones, son relativamente grandes en los mamíferos, ocupando la mayor parte de la cavidad torácica. En algunos grupos taxonómicos asistimos además a un aumento del volumen de los pulmones, como es el caso de los murciélagos, en los que éstos son proporcionalmente tres veces más grandes que en las especies terrestres. Los pulmones son unos órganos esponjosos que constan de una estructura ramificada de canales para la circulación del aire llamadas bronquiolos que desembocan en unos sacos de naturaleza epitelial, conocidos como alvéolos, en los que se produce el intercambio de gases (oxígeno y dióxido de carbono) entre el aire inspirado y la sangre. La estructura dendrítica de bronquiolos y alvéolos tiene como consecuencia un notable aumento de la superficie de intercambio, incrementando por tanto la capacidad respiratoria de los animales. Se considera que la superficie media de intercambio de gases en un humano, es más de 40 veces la correspondiente a la piel de todo su cuerpo.
Los bronquiolos van agrupándose y formando los bronquios, a través de los cuales el aire circula entre los pulmones y la tráquea que comunica con la cavidad buco-nasal mediante la laringe.
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