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A la llegada de los españoles en 1518, las grandes ciudades mayas estaban deshabitadas, sin embargo, aún existían grupos nahuatl y mayas en una gran cantidad de poblaciones sobre todo de la Chontalpa. Una de esas poblaciones fue Potonchán, cuyo cacique Tabscoob recibió a Juan de Grijalva en 1518 y luchó contra Hernan Cortés en 1519, año en que se inicia la conquista de Tabasco con la llamada Batalla de Centla y la fundación de Santa María de la Victoria, siendo la primera población española en México.
Durante la lucha por la Independencia de México, fueron pocas las acciones insurgentes en la región, destacando los tabasqueños José María Jiménez Garrido y Atanacio de la Cruz quienes por separado, encabezaron las escasas revueltas en el estado, hasta que el 7 de septiembre de 1821 el general Juan Nepomuceno Fernández Mantecón proclamaba la independencia en Tabasco.
Tabasco se vio influenciado por las turbulencias de los primeros años del México independiente. La guerra civil desatada en el estado, entre federalístas y centralistas, culminaría con la Separación de Tabasco de México en 1841. Posteriormente, durante la guerra México-Estados Unidos, se dio la Intervención estadounidense en Tabasco entre 1846 y 1847. Más tarde, el estado sería nuevamente invadido por una nación extranjera, los franceses, quienes invadieron Tabasco entre 1863 y 1866.
La violencia volvería a reavivarse en 1910, al estallar la Revolución mexicana en Tabasco, que culminaría hasta 1919. Posteriormente, de 1923 a 1924 se desataría la Rebelión delahuertista en Tabasco, tiempo en el cual el estado estuvo separado "de Facto" de México. Al término de la lucha armada, haría su aparición el garridísmo, movimiento encabezado por el gobernador Tomás Garrido Canabal quien desató la persecución religiosa en el estado.
Es a partir de 1940 cuando se inicia el desarrollo económico en el estado, impulsado por el descubrimiento de importantes yacimientos petroleros y la construcción de la infraestructura carretera.