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Dentro la sociedad quiteña se convirtió en el eje de la vida cultural y propagador de ideas progresistas, con un considerable apoyo por parte de la aristocracia criolla.
En 1779 publica su primera gran obra, El Nuevo Luciano de Quito, una crítica fuerte a todos los problemas y deficiencias de la vida cultural en la Real Audiencia de Quito.
Fue acusado de ser el autor de un texto que aplaudía el levantamiento de Túpac Amaru y Tupac Catari.
Su activismo cultural acabó enfrentándolo a las autoridades, que lo procesaron en la capital del virreinato, Bogotá, pero este hecho contribuyó a aumentar aún más su prestigio; ya que salió libre de todo cargo.
Existe controversia sobre su origen, pues existen documentos que comprueban que el nombre familiar de Espejo, lo llevaba ya el padre de Eugenio, quiteño, e incluso su abuelo, español.
Es más, la inscripción de nacimiento de Eugenio de Santa Cruz y Espejo, está dada como tal, y ubicada en el libro de blancos, hecho imposible de consumar para un indígena, por influyente que fuera, ya que el sistema de castas de la Colonia lo prohibía explícitamente.
También, podría existir evidencia que María Catalina Aldás Larraincar o Larrinzar, no era mulata, sino de origen español, hecho del que se valieron sus padres para poder inscribirlo en uno de los más prestigiosos colegios de Quito "El Colegio de San Luis" para el efecto, María Catalina Aldás, presentó su partida de nacimiento.
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