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Su primera presidencia (1916-1922) cubrió la época difícil de la Primera Guerra Mundial, con sus desastrosas consecuencias; conservó la neutralidad Argentina pero la nación sufrió trastornos económicos debido a que sus habituales compradores europeos no podían transportar las mercaderías; cuando la situación se regularizó y las demandas del mercado aumentaron. Yrigoyen -un precursor del nacionalismo económico- trató de elaborar acuerdos comerciales que beneficiaran a los agricultores argentinos y a los comerciantes; también envió un representante a la asamblea de organización de la Liga de las Naciones pero lo llamó de vuelta cuando las sugerencias argentinas parecieron ser ignoradas. En la política interior, la posición de Yrigoyen fue dificultada por el hecho de que el Congreso y casi todas las provincias aún estaban bajo el dominio conservador; hizo pleno uso de sus poderes constitucionales de intervención. En veinte oportunidades, a veces reiteradamente en la misma provincia, si consideraba que su gobierno era ilegítimo; sus críticos lo acusaron de emplear su poder con fines políticos para fortalecer la UCR. En 1919 las tensiones sociales estallaron en una serie de huelgas que fueron reprimidas despiadadamente por el gobierno, que recurrió a la ayuda de las fuerzas armadas. Una reforma importante que aconteció durante la primera presidencia fue la de las universidades; las facultades (acusadas de tener apoyo e intereses oligarcas) fueron despojaras de gran parte de su poder y la administración universitaria pasó a ser mucho más democrática. En 1922 Yrigoyen cedió la presidencia a Marcelo Torcuato de Alvear, pero permaneció políticamente poderoso como presidente del partido Radical. En 1928 el partido se dividió entre los personalistas que querían a Yrigoyen como presidente nuevamente y los antipersonalistas (conducidos por Alvear) que lo rechazaban. Pero fue elegido nuevamente.
La segunda presidencia de Yrigoyen (1928-1930) fue breve y estéril, casi un fracaso; frente a los agudos problemas económicos (depresión mundial), sociales y financieros y a la creciente oposición política de otros partidos, ofreció poca conducción y menos acción; se atribula este comportamiento a su edad avanzada y a su salud frágil.