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En un principio su actitud frente a los españoles fue de mucha curiosidad y respeto, ya que la población los asoció a leyendas y personajes míticos locales. Además las vestimentas, armaduras y aspecto físico de los españoles les eran completamente desconocidas.
Tras las intervenciones de Francisco Pizarro en los problemas políticos internos del Imperio Incaico la clase dirigente comenzó a presentarle serias oposiciones y resistencias que derivaron en una lucha armada general dirigida por parte de la nobleza inga gobernante y jefes militares reconocidos.
Las numerosas faltas de respeto tradicional que los españoles cometieron contra las costumbres, la religión y los sistemas de gobierno y autoridad indígenas hicieron que una gran parte de la población se rebelara en múltiples ocasiones, y solo pudo ser derrotada con esfuerzos. Además de que Pizarro ordenó ejecutar a nobles, militares y al propio Inca Atahualpa que fue muerto en 1533.