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A fines del siglo XV, España inició la exploración y la ocupación del territorio americano. Esta ocupación se basó en un principio jurídico medieval que consideraba les correspondía el dominio de un lugar "descubierto" cuando eran los primeros cristianos en llegar. La Conquista de América fue un largo y complejo proceso que, durante el siglo XVI, se caracterizó por los enfrentamientos entre españoles e indígenas; implicó el sometimiento por la fuerza del territorio y sus pobladores.
Entre 1492 y 1519, se desarrolló una primera etapa de la conquista durante la cual los españoles lograron dominar las islas del Caribe y Panamá. A partir de entonces y hasta 1530, grupos de españoles que partieron de Cuba sometieron el imperio Azteca y las antiguas ciudades mayas de Yucatán. Entre 1530 y 1550, se llevó a cabo la conquista del imperio Inca. Desde Panamá, partieron Francisco Pizarro y sus hombres, quienes lograron tomar como prisioneros al emperador inca Atahualpa y, tras cobrar un valioso rescate en oro y plata, no dudaron en ejecutarlo, en 1533. Poco después, ocuparon la ciudad de Cuzco, la capital del imperio incaico.
Las ocupaciones posteriores se hicieron a un ritmo más pausado, ya que los españoles priorizaron la explotación de las zonas que poseían metales preciosos y gran cantidad de indígenas sedentarios que pudieran ser utilizados como mano de obra. Comenzó, entonces, un periodo de afianzamiento y reorganización de las zonas ocupadas a partir de la fundación de ciudades.
Tierras consideradas inhóspitas y con escasos recursos, como la Patagonia o las selvas tropicales quedaron fuera del control de los españoles.