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Tras ser capturado el 6 de abril de 1781, fue llevado a Cuzco encadenado y montado en una mula. Ingresó a la ciudad una semana después, «con semblante sereno» mientras las campanas de la Catedral repicaban celebrando su captura. Apresado en el convento de la Compañía de Jesús, fue sucesivamente interrogado y torturado al límite del fallecimiento, con el objetivo de arrancarle información acerca de sus compañeros de rebelión en Cuzco y otras ciudades, y de sus ejércitos que aún conservaban grandes territorios. Torturas que fueron inútiles ya que no dio confesión alguna. Más bien trató de enviar mensajes escritos con su propia sangre, pero estos fueron interceptados. La madrugada del 29 de abril a causa de los rigores del tormento le fracturaron el brazo derecho.
Un día durante el encierro cuando el visitador José Antonio de Areche, autoridad del interrogatorio y ejecución enviado por el rey Carlos III de España, entró intempestivamente al calabozo para exigirle, a cambio de promesas, los nombres de los cómplices de la rebelión, Túpac Amaru II le contestó: «Solamente tú y yo somos culpables, tú por oprimir a mi pueblo, y yo por tratar de libertarlo de semejante tiranía. Ambos merecemos la muerte».
El 18 de mayo de 1781, en acto público en la Plaza de Armas de Cuzco, se cumplió la ejecución de Túpac Amaru II, su familia y sus seguidores. Los prisioneros fueron sacados de sus calabozos, metidos en zurrones (un tipo de costal) y arrastrados por caballos todos a la vez, uno tras otro, hasta llegar a la plaza. Ya al pie del cadalso, Túpac Amaru II fue obligado, tal y como señalaba la sentencia, a presenciar la tortura y asesinato de sus aliados y amigos, su tío, sus dos hijos mayores y finalmente su esposa, en ese orden.