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Después del asesinato de Filipo en el año 336 a. C. por Pausanias, un capitán de su guardia, Alejandro tomaría las riendas de Macedonia a la edad de 20 años como resultado de una conspiración que es atribuida generalmente a una historia amorosa de Filipo pero que se sospecha pudo ser planeada por Olimpia, madre de Alejandro, o por los persas.
Tras suceder a su padre, Alejandro se encontró con que debía gobernar un país radicalmente distinto de aquel que heredó Filipo II veintitrés años antes, ya que Macedonia había pasado de ser un reino fronterizo pobre desdeñado por los griegos a un territorio que tras el reinado de Filipo, se consideraba como parte de la Hélade y un poderoso estado militar de fronteras consolidadas con un ejército experimentado, que dominaba indirectamente a Grecia a través de la Liga de Corinto. En un discurso, puesto en boca de Alejandro por Arriano, se describía la transformación del pueblo macedonio en los siguientes términos:
Filipo os encontró como vagabundos y pobres, la mayoría de vosotros llevaba por vestidos pieles de ovejas, erais pastores de parvos ganados en las montañas y sólo podíais oponer escasas fuerzas para defenderos de los ilirios, los tribalios y los tracios en vuestras fronteras. Él os dio capas en lugar de pieles de oveja y os trajo desde las cimas de las montañas a las llanuras, él hizo que presentarais batalla a los bárbaros que eran vecinos vuestros, de tal modo que ahora confiáis en vuestro propio coraje y no en las fortificaciones. Él os convirtió en moradores de ciudades y os civilizó merced al don de leyes excelentes y buenas costumbres
La muerte del gran Filipo supuso que toda la Grecia sometida por él se alzase en armas contra Alejandro ante la aparente debilidad de la monarquía macedonia. No obstante, Alejandro III demostró rápidamente su destreza militar atravesando la Tesalia para someterla nuevamente (ya había sido conquistada por Filipo), y acto seguido venció a los griegos tomando y destruyendo Tebas, y obligando a Atenas a reconocer su supremacía haciéndose nombrar Hegemon, título que ya había ostentado su padre y que lo situaba como gobernante de toda Grecia consolidando así la hegemonía macedónica, tras lo cual Alejandro se dispuso a cumplir su último proyecto: conquistar el Imperio persa.