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Elegido Papa a la muerte de Clemente III, en 1198, Lotario di Segni adoptó el nombre de Inocencio III e inició un pontificado que supuso el apogeo del absolutismo papal. Con el fin de salvaguardar la fe católica, no dudó en intervenir en la política de los diferentes reinos cristianos siempre que lo consideró oportuno.
Así, en Bulgaria ungió como zar a Kalojan, fundador del segundo Imperio Búlgaro (1202). En Alemania participó en la disputa por el trono del Sacro Imperio Romano Germánico, abierta a la muerte de Enrique VI (1197), entre Felipe de Suabia y Otón de Brunswick; en dicha querella Inocencio III favoreció en un principio al segundo, a quien coronó emperador como Otón IV (1209), para excomulgarlo más tarde y apoyar al futuro Federico II (hijo de Enrique VI), de quien era tutor (1210).
En Francia, Inocencio III actuó contra el rey Felipe II Augusto por haber repudiado a su esposa, Isambourg de Dinamarca, y le impidió llevar a cabo una ambiciosa expedición de conquista contra Inglaterra; en Italia, amplió las posesiones de los Estados Pontificios, que con él abarcaron desde la región romana hasta Ravena, las Marcas, Ancona y el antiguo ducado de Spoleto; en Inglaterra, por último, excomulgó al monarca Juan sin Tierra para obligarlo a rendirle homenaje y tributo como vasallo (1213), algo que por entonces ya habían hecho o harían poco después los soberanos de Aragón, Bulgaria, Castilla, Dinamarca, Hungría, Polonia, Portugal y Suecia.
Como cabeza espiritual de la cristiandad, Inocencio III predicó la Cuarta Cruzada (1202-1204), que, de estar dirigida en principio contra Egipto, fue desviada por los venecianos contra Constantinopla, ciudad en la que los cruzados fundaron el Imperio Latino de Constantinopla (1204). Inocencio III condenó esta acción, pero no vaciló en aprovecharla para intentar la sumisión de la Iglesia griega e imponer un patriarca latino en la capital bizantina.
Asimismo, promovió la cruzada contra la herejía cátara, o albigense, en el Languedoc (1213-1215), expedición que pronto se convirtió en una guerra de conquista que permitió la obtención de los Estados del conde de Tolosa por la monarquía francesa y supuso el principio del fin de la floreciente civilización occitana.
De forma paralela, el Papa favoreció una profunda reforma eclesiástica a través de la aprobación de nuevas órdenes religiosas, esencialmente urbanas, entre las que cabe destacar las órdenes mendicantes que seguían las enseñanzas de San Francisco de Asís y Santa Clara de Asís: los franciscanos (1209) y las clarisas (1212).
Su pontificado culminó, en 1215, con la celebración del IV Concilio de Letrán, el duodécimo de los ecuménicos y el más importante de los medievales, que representó sin duda la máxima expresión de la teocracia pontificia y en el que se debatieron temas cruciales: la preparación de la que sería la Quinta Cruzada (1217-1220), la desposesión del conde Ramón IV de Tolosa de sus dominios, la intensificación de la lucha contra el catarismo, la imposición de la obligatoriedad de la confesión y la comunión anual para todos los cristianos, y la condena de la doctrina mística enunciada por Joaquín de Fiore. Al año siguiente, el día 16 de julio de 1216, Inocencio III fallecía en la ciudad de Perugia.