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Lo poco que se sabe de la vida de este caudillo mestizo antes del año 1742 nos lo han transmitido los religiosos que se entrevistaron con él y que recogieron algunos datos de su boca, por lo demás dudosos. Juan Santos afirmaba ser un descendiente de los incas nacido en el Cusco y criado por los jesuitas. Demostraba tener una gran cultura, pues dominaba el castellano y latín, además del quechua y otros idiomas nativos. También afirmaba que uno de sus maestros jesuitas, al comprobar sus aptitudes intelectuales, lo llevó consigo a Europa (España y Portugal) y África (San Pablo de Luanda, en Angola).
Regresó al Perú, que lo recorrió del Cuzco a Cajamarca. Hacia 1740 se ofreció como ayudante de los misioneros franciscanos de la región de Chanchamayo, en la selva central. Estas misiones habían facilitado la llegada de los españoles interesados en explotar la sal proveniente de un cerro aledaño (Cerro de la Sal), quienes empezaron a usar como mano de obra a los nativos asháninkas, lo que conllevó a una serie de abusos. La idea de la rebelión surgió entonces en Juan Santos, al comprobar la desalmada dominación española que ejercían con total impunidad. Se propuso restaurar el trono de sus antepasados y dar la libertad a los indios.
Al momento de estallar la rebelión, Juan Santos contaba de 30 a 40 años de edad. Vestía una cushma o camisón típico de los indios selváticos y llevaba siempre colgada en el pecho una cruz de madera de chonta con cantoneras de plata. Mascaba abundante hoja de coca, a la que denominaba «hierba de Dios». Sus rasgos eran de mestizo. Uno de los frailes franciscanos que lo visitó lo describió como de estatura alta y de piel tostada, añadiendo: «tiene algún vello en los brazos, tiene muy poco bozo, luce bien rapado… es de buena cara; color pálido amestizado; pelo cortado por la frente a hasta las cejas, y lo demás desde la quijada alrededor coleteado», es decir, recogido en una coleta, según la moda occidental del siglo XVIII.
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